凤凰网健康特约作者|张洪涛
11月28日，美国FDA发布公告，声称正在调查CAR-T细胞免疫治疗后出现的T细胞恶性肿瘤的严重风险，涉及已经上市的 6 款 CAR-T产品，分子靶标为BCMA或CD19。类似的4款产品也已在中国获批上市。
CAR-T细胞疗法全称为Chimeric Antigen Receptor T-cell，是一种采集患者的T细胞，通过基因工程将其改造成 CAR-T细胞，以获得精准识别并锁定癌细胞表面特定靶标的技能、从而引导免疫系统攻击和摧毁癌细胞的治疗方法。
由于理念技术身居前沿，对于一些“无药可治”的末期或晚期血液淋巴系统恶性肿瘤效果奇佳，CAR-T又被视为“抗癌神药”。不过在中国，CAR-T为人所知，更多是因为“120万一针”的高昂治疗费。仅仅2021年一年，就有“抗癌药一针120万可清零癌细胞”、“120万一针抗癌神药进入医保谈判”等多个CAR-T话题冲上微博热搜。
要讲CAR-T，就不能不说美国病人艾美丽（Emily Whitehead）。2010年，当时只有5岁大的艾美丽被诊断为白血病（ALL)，更不幸的是，治疗并不顺利。在两轮化疗后，因为腿部出现组织坏死，差点儿被截肢；在治疗一年多后，病情复发，再次接受化疗之后，病情也没有缓解，医生甚至已经开始建议进行临终关怀。
但幸运的是，艾美丽的父母没有放弃，让她参加了美国宾夕法尼亚大学医学院一项新的临床试验。当时是2012年，艾美丽7岁。
结果呢？艾美丽如今已经18岁，身体内早已检测不到癌细胞，而且一直都检测不到癌细胞。而对于癌症来说，只要5年内没有复发，就达到了临床治愈的标准，所以，艾美丽的癌症应该说是已经被治愈了。
艾美丽所使用的治疗，就是CAR-T。她参加临床试验所使用的药物，成为全球第一款被批准的CAR-T药物。时间发展到现在，在美国，已经有 6 款 CAR-T 药物获得批准，分别是百时美施贵宝（BMS）的Abecma和Breyanzi，传奇生物和强生共同研发的Carvykti，诺华的Kymriah以及吉利德的Tecartus和Yescarta；在中国，也有复星凯特的奕凯达、药明巨诺的倍诺达、驯鹿生物的福可苏，以及合源生物刚刚获批的源瑞达四款产品获批上市。
图: 2023年的艾美丽。图片来自EmilyWhitehead基金会网站
2023年，已经18岁的艾美丽不但被CAR-T治愈，甚至还考上了宾夕法尼亚大学，开启了全新的人生旅程。但是CAR-T这个明星疗法，却被指出可能导致恶性肿瘤风险——FDA的公告引发极大关注的同时，也让很多人感到迷茫。
那么，FDA为什么发布公告？
CAR-T是一种前所未有的突破性疗法。作为创新药，又涉及基因改造的细胞，在获得批准上市之后，FDA也会对其安全性，尤其对治疗后可能出现的继发性恶性病变进行监测。这种监测时间一般是15年，源于一些比较小概率的不良反应，在临床试验中并不能充分体现，只有在上市、大规模使用之后，才会显示出端倪。
根据FDA所收集的不良事件（AE）数据，有四款CAR-T产品的使用者出现了T细胞恶性肿瘤的报告，其中一些病情严重的患者已经住院，或已经去世。
图：FDA所收集的不良事件（AE）数据表格。图据FDA官网。
基于“数据透明”的原则，FDA需要在第一时间将收集到的这些信息公开。这非常重要！因为一般人不具有评判一个药物是否安全有效的知识，也无法掌握比较全面的数据。FDA在了解到药物的有效性和安全性数据之后， 不“藏着掖着”，才会建立起公信力，更好地帮助公众获得对新药的正确认知。
但是，对于FDA所释放的信息，公众也需要客观解读。
比如：CAR-T治疗后出现恶性肿瘤，是否就是CAR-T导致？
首先，从FDA目前所收集到的数据上看，CAR-T治疗后出现继发性恶性肿瘤的概率还是很小的。
比如，对于艾美丽所使用过的第一款CAR-T药物Yescarta，目前收集到3729例不良反应，其中的T细胞淋巴瘤只有3例，比例不到千分之一。
Kymriah使用后出现的病例最多，但比例也不到千分之三。
目前获得批准的CAR-T治疗，主要用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗。对于这些患者来说，即便没有使用CAR-T治疗，也会有一定比例的T细胞淋巴瘤自然发生，或由其他的治疗方案所诱发产生。如果CAR-T治疗之后患者的生存期得到大大的延长，患者自然发生T细胞淋巴瘤的比例还会更高。
根据传奇生物从多个数据库所收集的数据， 每 100,000 名多发性骨髓瘤患者患者中，T细胞淋巴瘤的发病病例在 0 到 554 之间，即最高可达千分之五。原则上，如果CAR-T治疗之后，T细胞淋巴瘤发病率超过千分之五，才有可能表明这种治疗方式增加了发病风险。
目前传奇生物CAR-T产品相关的T细胞淋巴瘤发病率有多少呢？在所收集到的408个病例中，只有1例T细胞淋巴瘤，发病率不到千分之二。
需要指出的是，不良反应数据库所收集的病例数，并不是一款产品的总使用人数，仅只是部分出现了不良反应的人数。比如吉利德的两款CAR-T产品Tecartus和Yescarta，已有17700名患者使用过，但是数据库中的不良反应总数，只有4338例。
因此，使用CAR-T后T细胞淋巴瘤的发病率，应该低于不良反应数据库所反应出的发病率。
此外，CAR-T是经过改造的T细胞，FDA担心的是这些细胞变成肿瘤细胞的可能性，所以对T细胞淋巴瘤特别关注。 CAR-T细胞真的成为了癌细胞，那么肿瘤细胞就应该是CAR阳性的。但是，根据BMS公司对超过4700名CAR-T产品使用患者的监测， “迄今为止，BMS尚未观察到任何CAR阳性T细胞恶性肿瘤病例”。
由此，我们应该如何看待CAR-T的致癌风险以及其他副作用？
总结一下，FDA所发表的公告，只是一个例行的程序。按照程序，后期会对相关的数据进行评估，以判断所发生的T细胞恶性肿瘤是否与CAR-T治疗有关。
从目前的数据来看，CAR-T治疗导致T细胞恶性肿瘤的可能性如果存在，那也会非常低，几乎可以忽略不计。
正是基于目前公开的数据，专业人士并不担心CAR-T产品的前途。在股市上，相关药企的股价也表现得波澜不惊。
不可否认的是，虽然T细胞恶性肿瘤发生率并不显著，但是CAR-T治疗确实还是有副作用的，这也是公众需要正确了解的。
一款药物获得批准，并不是因为其百分百安全，而是因为其疗效远大于风险。对于像艾美丽这样的患者来说，本来已经无药可救，但是被CAR-T所治愈了，能上大学，这就是一个奇迹。
事实上，CAR-T所面临的真正问题，应该是细胞治疗的成本很高。在美国，一款CAR-T治疗的药物及医疗费用，加在一起要100万至150万美金；在中国，最便宜的CAR-T药物，也需要大约100万人民币。
综上不难看出，对于陷入“审查风波”的CAR-T治疗来说，副作用应该不是问题。而价格太高，患者用不上药物，奇迹不能发生，这可能才是问题。
参考资料：
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
作者简介：
张洪涛，笔名“一节生姜”。前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物《吃什么呢？——舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。